黃金賽道——CDH17靶點(diǎn)

發(fā)布時間:2025/05/08分類:技術(shù)文章來源:科佰生物

背景

Cadherins是一個大型的細(xì)胞粘附分子超家族，至少有六個亞家族，包括典型Cadherin (如·E-Cadherin、N-Cadherin和P-Cadherin)、非典型Cadherin、desmocollins、desmogleins、protocadherin type和其他。Cadherin的表達(dá)失調(diào)往往與疾病有關(guān)，包括組織發(fā)育不良、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移。

鈣粘蛋白17 （Cadherin 17, CDH17）是鈣依賴性蛋白質(zhì)(Cadherins)超家族的非經(jīng)典成員，是一種鈣依賴性細(xì)胞粘附跨膜糖蛋白，負(fù)責(zé)維持組織完整性和形態(tài)發(fā)生。它是一種沿胃腸道上皮組織表達(dá)的膜蛋白，在健康個體中僅限于結(jié)腸、小腸和胰腺，表達(dá)水平受調(diào)控。CDH17過表達(dá)被廣泛報道在各種胃腸道腫瘤中，包括結(jié)腸癌、胃癌、膽管癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、食管癌。抑制CDH17可抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，提示CDH17可作為預(yù)測腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物和癌癥干預(yù)的靶點(diǎn)。

CDH17及其作用機(jī)制

CDH17（Cadherin 17，LI-cadherin）序列由七個細(xì)胞外的鈣粘蛋白結(jié)構(gòu)域和一個非常短的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域形成。與其他經(jīng)典的鈣粘蛋白不同，CDH17是一種鈣依賴性跨膜糖蛋白，可介導(dǎo)細(xì)胞在腸上皮中的細(xì)胞粘附。

CDH17的黏附機(jī)制與典型cadherin不同。經(jīng)典的cadherin需要與α和β-catenins復(fù)合，而CDH17在不與其他細(xì)胞質(zhì)成分相互作用的情況下仍能保持其粘合功能。

雖然CDH17在癌癥中作用的確切機(jī)制仍然難以捉摸，但幾項研究已經(jīng)揭示了它的潛在功能。在肝細(xì)胞癌（HCC）中，CDH17能與E-cadherin結(jié)合調(diào)控細(xì)胞的黏附，以及CDH17胞內(nèi)銜接蛋白Galectin-3通過在細(xì)胞核中與β-catenin結(jié)合參與典型Wnt信號傳導(dǎo)，這表明CDH17參與Wnt信號的激活。

另有研究結(jié)果表明，CDH17間接影響整合素以穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)和活性。在人胃癌細(xì)胞MGC-803，CDH17過表達(dá)能夠激活Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，促進(jìn)細(xì)胞在體內(nèi)的致瘤性。

此外，CDH17也被證明能與α2β1整合素相互作用，它通過α2β1整合素活性在調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和增殖中起關(guān)鍵作用。此外，CDH17促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞獲得肝轉(zhuǎn)移。

綜上所述，CDH17在不同癌癥中的多重作用強(qiáng)調(diào)了其作為治療靶點(diǎn)的潛力，值得進(jìn)一步研究。

CDH17的藥物研發(fā)進(jìn)展

在最近的2025年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）公布的研究摘要中，超200款來自中國的創(chuàng)新藥中，消化道腫瘤的CDH17靶點(diǎn)最為熱門，僅ADC領(lǐng)域相關(guān)研究就多達(dá)11項。作為實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)，CDH17正以雙抗、CAR-T、ADC等多賽道并行的姿態(tài)掀起研發(fā)浪潮。以下為針對CDH17靶點(diǎn)藥物在研進(jìn)展的不完全統(tǒng)計：